viernes, 30 de mayo de 2008

ENFERMEDADES DE LA INMUNIDAD

Aunque es vital para la supervivencia, el sistema inmunitario (SI) es similar a la espada de dos filos; por una parte los estados de inmunodeficiencia posibilitan que los seres humanos sean presa de infecciones y, posiblemente tumores; por otra parte, un SI hiperactivo puede producir una enfermedad mortal, como en el caso de enfermedades alérgicas arrolladoras ante la picadura de una abeja. Todavía en otro orden de trastornos, el SI  puede perder su capacidad normal de distinguir lo propio de lo no propio, dando lugar a reacciones inmunitarias contra los propios tejidos y células (autoinmunidad).

INMUNIDAD INNATA Y DE ADAPTACIÓN

La I.INNATA (también denominada I. natural o nativa), se refiere a los mecanismos de defensa que hay presentes incluso antes de la infección y que han evolucionado para reconocer específicamente microbios y proteger a los organismos multicelulares contra las infecciones. Es la primera línea de defensa, porque siempre está lista para evitar y erradicar infecciones. Los principales componentes de la I. Innata son las barreras epiteliales que bloquean la entrada de microbios ambientales, las células fagocíticas (neutrófilos y macrófagos), lás células citolíticas naturales ("Natural killer", NK) y varias proteínas plasmáticas, incluyendo las proteínas del sistema del complemento. Los fagocitos reconocen microbios mediante receptores de membrana, Incluyen receptores  para residuos de manosa y péptidos que contienen N-fermil metionina, que están producidos por los microbios, pero no por las células del huésped, y una familia de receptores que son homólogos a la proteína de Drosophila denominada Toll (TLR) que emiten señales a través de una vía común que da lugar a la activación de factores de transcripción (factor nuclear kB) que estimula la producción de citocinas y varias proteínas responsables de las actividades microbicidas de los fagocitos. Los fagocitos internan a los microbios en vesículas, en las que se destruyen los microbios por las formas reactivas intermedias de oxígeno y nitrógeno y por las enzimas hidrolíticas. Otras proteínas circulantes de la I. innata son la lectina fijadora de manosa y la proteína C reactiva; ambas recubren microbios para la fagocitosis. El factor surfactante pulmonar también es un componente de la I. innata proporcionando protección contra los microbios inhalados.

La INMUNIDAD DE ADAPTACIÓN (IA) (también denominada I. adquirida o específica) consisten en mecanismos que se estimulan (se adaptan a) por los microbios y también son capaces de reconocer sustancias no microbianas, denominadas antígenos. Se desarrolla más tarde tras la exposición a microbios, y es incluso más poderosa para combatir las infecciones. Por acuerdo, el término "respuesta inmunitaria" se refiere a la I. de adaptación, se activa por la unión de anticuerpos utilizando la vía clásica.

CÉLULAS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Existen dos tipos principales de I. de adaptación: la I. mediada por células (CELULAR), que es responsable de la defensa contra microbios intracelulares, y la I. HUMORAL, que protege contra microbios extracelulares y sus toxinas. La I.C. está mediada por linfocitos T (derivados del timo) y la I.H. está mediada por linfocitos B (derivados de la médula ósea) y sus productos secretados, los anticuerpos (Ac).

LINFOCITOS T, se generan a partir de precursores inmunitarios en el timo. Las células T maduras vírgenes se encuentran en la sangre, donde constituyen el 60 al 70% de los linfocitos, y en las zonas de células T en los órganos linfoides periféricos, tales como las áreas paracorticales de los ganglios linfáticos y las capas periarteriolares del bazo. La separación de las células T vírgenes en estas localizaciones anatómicas se hace porque las células expresan receptores para citocinas quimioatrayentes (quimiocinas) que se producen solamente en esas regiones de los órganos linfoides. Cada célula T está programada genéticamente para reconocer un antígeno (Ag) específico ligado a la célula por medio de un receptor de la célula T específico para Ag (TCR). Las células T requiere la presentación de Ag. Procesados ligados a la membrana de células presentadoras de Ag. para la inducción de la I. celular. Una minoría de células T maduras expresan otro tipo de TCR compuesto de cadenas polipeptídicas. Tienden a agregarse en superficies epiteliales, tales como la mucosa de los tractos respiratorio y gastrointestinal, sugiriendo que esas células son centinela para proteger contra microbios que tratan de entrar a través de esos epitelios. Cuando las células T se activan por el Ag. y los coestimuladores,  secretan proteínas que actúan localmente, denominadas citocinas. Bajo la influencia de una citocina denominada interleucina-2, las células T proliferan, generando así un gran número de linfocitos específicos para antígenos. Algunas de estas células se diferencian en células efectoras, que llevan a cabo la función de eliminar el antígeno que inició la respuesta. Otras células activadas se diferencian en células de memoria que tiene una vida larga y están dispuestas a responder rápidamente a encuentros repetidos con el antígeno.

LINFOCITOS B: Se desarrollan a partir de precursores en la médula ósea. Las células B maduras constituyen el 10 a 20% de la población de linfocitos circulantes periféricos y, también están presentes en los tejidos linfoides periféricos tales como los ganglios linfáticos, el bazo o las amígdalas y en órganos extralinfáticos tales como el tracto gastrointestinal. En los ganglios se encuentran en la corteza superficial. En el bazo, se hallan en la pulpa blanca. En ambos sitios, se agregan en forma de folículos linfoides que, al activarse, desarrollan centros germinales. Las células B se localizan en los folículos, las zonas de células B de los órganos linfoides, ya que expresan receptores para una quimiocina que se produce en los folículos.

Las células B reconocen el Ag. a través del complejo receptor antigénico de células B, que son la IgM y la IgD, presentes en la superficie de todas las células B vírgenes. Tienen una única especificidad de antígeno derivada en parte de reordenamientos somáticos de los genes de las inmunoglobulinas. Así, la presencia de genes reordenados de inmunoglobulinas en una célula linfoide se utiliza como un marcador molecular de células de línea B.

Los linfocitos B pueden activarse por Ag. proteicos y no proteicos. El resultado final de la activación de la célula B es su diferenciación en células secretoras de Ac. Denominadas células plasmáticas. Las células que secretan Ac. residen en los órganos linfoides y en los tejidos mucosos, y algunas células plasmáticas pueden migrar a la médula ósea y al hígado, y vivir durante muchos años en estos tejidos. Los Ac. secretados  entran en secreciones mucosas y en la sangre y son capaces de encontrar, neutralizar y eliminar antígenos. Las respuestas de célula B a antígenos proteicos requiere la ayuda de las células T CD4+  y CD40. Diferentes citocinas estimulan a las células B para producir clases de Ac., que realizan distintas funciones.

MACRÓFAGOS: desempeñan papeles importantes en:

. La inducción de la respuesta inmunitaria mediada por células. Los macrófagos que han fagocitado microbios y antígenos proteicos procesan el antígeno y presentan los fragmentos peptídicos a las células.

. Son células efectoras importantes en ciertas formas de inmunidad celular, tal como la reacción de hipersensibilidad retardada. Se activan por citocinas que aumenta las propiedades microbicidas de los macrófagos y su capacidad de destruir células tumorales.

. También son importantes en la fase efectora de la I. humoral. Los macrófagos fagocitan microbios que están opsonizados (recubiertos) por IgG o C3b.

CÉLULAS DENDRÍTICAS

Tienen procesos citoplasmáticos dendríticos finos. Tenemos:

. Células dendríticas, las más importantes presentadoras de antígenos en la iniciación de la respuesta inmunitaria contra antígenos proteicos. Primeramente estas células se localizan en el sitio adecuado para capturar antígenos -bajo el epitelio, el sitio habitual de la entrada de microbios y antígenos ajenos y en el intersticio de todos los tejidos, donde los antígenos pueden producirse-. (dentro de la epidermis las células de Langerhans). En segundo lugar expresan muchos receptores para capturar y responder a microbios (y otros antígenos), incluyendo los TLR y los receptores de manosa. En tercer lugar, en respuesta a los microbios, expresan el mismo receptor de quimiocina que las células T vírgenes, son reclutadas a las zonas T de los órganos linfoides, donde se localizan idealmente para presentar los Ag. a las células T recirculantes. En cuarto lugar, expresan niveles altos de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

Las células dendríticas foliculares, se encuentran en los centros germinales de los folículos linfoides del bazo y ganglios linfáticos. Estas células portan los receptores Fc para Ig G y receptores para C3b y pueden atrapar antígenos ligados a anticuerpos o proteínas del complemento. Presentan antígenos a las células B. También desempeñan un papel en la patogenia del SIDA.

CÉLULAS CITOLÍTICAS NATURALES (CÉLULAS NK)

Integran entre el 10-15% de los linfocitos sanguíneos periféricos y no muestran receptores celulares T ni ni Ig de superficie celular. Están dotadas de la capacidad innata de destruir distintas células tumorales, células infectadas por virus y algunas células normales, sin sensibilización previa. Son parte del sistema inmunitario innato, y pueden ser la primera línea de defensa contra las infecciones víricas y, quizás frente a algunos tumores. Presentan citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo o sea la capacidad de lisar las células diana revestidas por IgG. También segregan citocinas y el factor estimulador de colonias  macrófago-granulocito. La actividad funcional de las células NK está regulada por un equilibrio entre señales para receptores de activación y de inhibición.

CITOCINAS: MOLÉCULAS MENSAJERAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

La inducción y la regulación de las respuestas inmunitarias implican interacciones múltiples entre los linfocitos, monocitos, células inflamatorias (por ej.neutrófilos) y células endoteliales, mediadas por mediadores solubles de acción corta, denominados CITOCINAS. Este término incluye las linfocinas (derivadas de linfocitos), las monocinas (derivadas de monocitos) y otros polipéptidos diversos que regulan las respuestas inmunológicas, inflamatorias y reparadoras del huésped. Las citocinas con definición molecular se denominan interleucinas, lo que implica que median en las comunicaciones entre los leucocitos. Citocinas que afectan el movimiento leucocitario (quimiocinas). Citocinas que estimulan la hematopoyesis (factores estimuladores de colonias).

Muchas citocinas individuales son producidas por varios tipos celulares diferentes. Por ej. IL-1 puede producirse por prácticamente cualquier células: leucocitos, células endoteliales, fibroblastos.

Las acciones de las citocinas son pleyotrópicas significando que cualquiera de ellas puede actuar sobre muchos tipos celulares y mediar muchos efectos. A menudo, las citocinas también son redundantes, significando que diferentes citocinas pueden estimular respuestas biológicas idénticas o solapadas.

Las citocinas inducen sus efectos de tres maneras: (1) Autocrino, actúan sobre la misma célula que las produce. (2) Paracrino,  afectan a otras células de su vecindad. (3)Endocrino, afectan a muchas células por vía sistémica.

Las citocinas median sus efectos uniéndose a receptores específicos de alta afinidad en sus células diana.

El conocimiento obtenido sobre las citocinas tiene ramificaciones terapéuticas prácticas. En primer lugar, inhibiendo la producción o la acción de la citocina, puede ser posible controlar los efectos dañinos de la inflamación o las reacciones inflamatorias lesivas para los tejidos. Los pacientes con artritis reumatoide a menudo muestran respuestas drásticas ante los antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF), un ejemplo elegante se esta terapéutica. En segundo lugar, las citocinas recombinantes pueden administrarse para potenciar la inmunidad contra el cáncer o las infecciones microbianas (inmunoterapia).

MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD

La principal función fisiológica de la molécula de histocompatibilidad de la superficie celular es unir los fragmentos peptídicos de las proteínas ajenas para presentarlos a las células T específicas para el antígeno. Debe recordarse que las células T (en contraste con las células B) pueden reconocer solamente antígenos ligados a la membrana, y de aquí que las moléculas de histocompatibilidad sean críticas para la inducción de la inmunidad por células T.

En humanos, los genes que codifican para las moléculas de histocompatibilidad más importantes se agrupan en pequeños segmentos del cromosoma 6, el COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD, o el complejo ANTÍGENO LEUCOCITARIO HUMANO (HLA) denominados así porque  los antígenos codificados por el MHC se detectaron inicialmente en leucocitos. El sistema HLA es altamente polimórfico, significando que hay muchos alelos de cada gen MHC  en la población y cada individuo hereda un grupo (a menudo único) de esos alelos. Esto, como veremos, constituye una formidable barrera en el transplante de órganos. Los productos del gen MHC se clasifican en tres categorías. Los genes de clase I y clase II codifican para las glucoproteínas de la superficie celular implicadas en las presentación del antígeno. Los genes de clase III codifican para componentes del sistema de complemento.

Se ha encontrado una variedad de enfermedades asociadas con ciertos alelos HLA: enfermedades inflamatorias (espondilitis anquilopoyética), errores heredados del metabolismo (déficit de 21-hidroxilasa y la hemocromatosis hereditaria), enfermedades autoinmunitarias.

TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNITARIO

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Los humanos viven en un ambiente lleno de sustancias capaces de producir respuesta inmunológica. El contacto con el antígeno da lugar no solamente a la inducción de respuestas de inmunidad protectora sino también a reacciones que pueden dañar los tejidos. Los antígenos exógenos se dan en el polvo, pólenes, alimentos, fármacos, agentes microbianos, productos químicos y muchos productos sanguíneos utilizados en la práctica médica. La respuesta inmunitaria va desde picores en la piel a enfermedades potencialmente mortales, como el asma bronquial. Las diversas reacciones producidas se denominan reacciones de hipersensibilidad, y la lesión tisular en estas reacciones puede estar producida por mecanismos inmunológicos humorales o celulares. Algunas reacciones están desencadenadas por antígenos homólogos (reacciones transfusionales y el rechazo al injerto) o antígenos propios o autólogos, que surgen por la emergencia de respuestas inmunitarias contra antígenos propios. Las enfermedades de hipersensibilidad pueden clasificarse:

•1.    HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA (HIPERSENSIBLIDAD TIPO I)

Es una reacción inmunológica que se desarrolla rápidamente y que ocurre en minutos tras la combinación de un antígeno con un anticuerpo ligado a mastocitos en individuos previamente sensibilizados al antígeno. La respuesta inmunitaria libera sustancias vasoactivas y espasmogénicas, que actúan sobre los vasos y el músculo liso, y citocinas proinflamatorias que reclutan células inflamatorias rico en eosinófilos.

Con frecuencia, estas reacciones se denominan alergia, y los antígenos que las suscitan alérgenos, y pueden ser sistémico (shock) o local (alergias cutáneas, ronchas, rinitis, conjuntivitis alérgicas, fiebre del heno, asma).

La anafilaxia sistémica se caracteriza por shock vascular, edema extenso y dificultad respiratoria. Puede ocurrir tras la administración de proteínas ajenas, hormonas, enzimas o fármacos (penicilina). La gravedad del trastorno varía con el nivel de sensibilización. Dosis de antígenos extremadamente pequeñas pueden desencadenar anafilaxia. Al cabo de pocos minutos tras la exposición, aparecen picor, habones y eritema cutáneo, seguidos poco después por una contracción notable de los bronquiolos respiratorios y distrés respiratorio. El edema laríngeo da lugar a ronquera. Se siguen vómitos, retortijones abdominales, diarrea y obstrucción laríngea, y el paciente puede entrar en shock, e incluso morir al cabo de una hora.

•2.    HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II)

Está mediada por anticuerpos dirigidos contra antígenos presentes en las superficies celulares (normales o alterados) o en la matriz extracelular:

. Opsonización y  fagocitosis mediada por complemento y receptor Fc. La eliminación de células frente a las que se han dirigido los anticuerpos se debe, en gran medida, a que las células están revestidas (opsonizadas) por moléculas que las hacen atractivas para los fagocitos. La activación del complemento sobre las células también conduce a la formación de complejos de ataque a la membrana, que rompen la integridad de la membrana "perforando agujeros" a través de la bicapa lipídica, produciendo así la lisis osmótica de las células. Clínicamente, ocurre en las siguientes situaciones: 1)reacciones transfusionales, en las cuales las células de un donante incompatible reaccionan y quedan opsonizadas por anticuerpos preformados en el huésped. 2)eritroblastosis fetal, en la cual existe una diferencia antigénica entre la madre y el feto,  y anticuerpos IgG de la madre cruzan la placenta y producen destrucción de los hematíes fetales 3)anemias hemolíticas, agranulocitosis y trombocitopenia autoinmunitarias, en las cuales individuos producen anticuerpos frente a sus propias células sasnguíneas, que, entonces se destruyen. 4)ciertas reacciones agentes químicos.

. Cuando los anticuerpos se depositan en los tejidos extracelulares, tales como las membranas basales y matriz, la lesión resultante se debe a la inflamación. Los leucocitos se activan, producen liberación de sustancias lesivas, tales como enzimas y formas intermedias de oxígeno reactivo, y el resultado es el daño del tejido. Es el responsable de la lesión tisular en algunas formas de glomérulonefritis, el rechazo vascular en injerto de órganos y otras enfermedades.

En algunos casos los anticuerpos dirigidos contra los receptores de superficie celular dificultan o alteran la función sin producir lesión celular ni inflamación. Por ejemplo, en la miastenia gravis, los anticuerpos reac tivos frente a los receptores de acetil colina en las placas motoras de los músculos esqueléticos dificultan la transmisión neuromuscular y , por tanto, producen debilidad muscular. En el pénfigo vulgar, los anticuerpos contra los desmosomas alteran las uniones intercelulares en la epidermis, dando a la formación de vesículas en la piel. A la inversa, es decir estimulación de la función celular mediada por anticuerpos ocurre en la enfermedad de Graves, los anticuerpos contra el receptor de la hormona estimulante de la tiroides, estimulan estas células dando lugar a hipertiroidismo.

•3.    HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III)

La reacción tóxica se inicia cuando el antígeno se combina con el anticuerpo  dentro de la circulación (inmunocomplejos circulantes) y éstos se depositan, típicamente, en las paredes de los vasos, o los complejos se forman en las zonas extravasculares doinde el antígeno puede haberse depositado previamente (inmunocomplejos in situ). Algunos tipos de glomerulonefritis en que se forman inmunocomplejos in situ tras la implantación inicial del antígeno en la membrana basal glomerular. Dos tipos generales de Ag. producen lesión por I.C., puede ser exógeno, tales como una proteína ajena, una bacteria o un virus, o endógenos, el individuo puede producir Ac. contra componentes propios y pueden ser circulantes, presentes en la sangre, o más habitualmente, componentes antigénicos de las propias células o tejidos.

Las enfermedades pueden ser generalizadas, si los I.C. se forman en la circulación y se depositan en muchos órganos (la enfermedad del suero aguda) o, localizadas en órganos concretos, tales como el riñón (glomerulonefritis), articulaciones (artritis) o los pequeños vasos sanguíneos de la piel (vasculitis).

•4.    HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CÉLULAS (TIPO IV)

Se inicia por los linfocitos T activados por antígenos (sensibilizados).Incluye:

Hipersensibilidad retardada mediada por células T CD4+ y dan lugar a una inflamación granulomatosa. Es un mecanismo importante de defensa contra una diversidad de patógenos intracelulares, incluyendo micobacterias, hongos y ciertos parásitos y, además está implicada en el rechazo de transplantes y en la inmunidad tumoral. También puede ser causa de enfermedad como en la dermatitis de contacto en forma de dermatitis vesicular.

Citotoxicidad celular directa mediada por células T CD8+ destruyen a las células diana portadoras del antígeno. Las células efectoras se denominan linfocitos T citotóxicos (CTL) Los CTL dirigido contra antígenos de histocompatibilidad de la superficie celular desempeña un papel importante en el rechazo de injertos. También desempeña un papel en la resistencia  a las infecciones víricas.


Publicado por PATOLOGIAHAM @ 12:04
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